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2020年中国新发癌症病例457万例，癌症死亡病例300万例，新发癌症人数、癌症死亡人数均位居全球第一

2022年3月，君实生物/迈威生物的阿达木单抗生物类似药获批上市，君实生物自研的阿达木单抗生物类似药UBP1211的上市申请也已经获得受理，这意味着阿达木单抗市场竞争将进一步加剧。表4 国内上市阿达木单抗费用对比信息来源：据公开资料整理｜制表：生物探索编辑团队阿达木单抗全球发展史已达20年，中国发展也已经十余年，类似药产品疗效已到验证，市场基础也已经被原研药开发与铺垫，后来者要想占有一席之地，就要选择具有潜在多种适应症的核心靶点。

▼国产仿制加速扩张 瓜分市场修美乐2010年首次获准进口中国，先后获批用于治疗成年中重度活动性类风湿关节炎、成年重度活动性强直性脊柱炎、成年中重度慢性斑块状银屑病、成年中重度活动性克罗恩病等八个适应症。截至目前，格乐立已经获批八个适应症，五个成人适应症——类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病和葡萄膜炎，以及三个儿童适应症—儿童斑块状银屑病、关节型幼年特发性关节炎以及儿童克罗恩病，涉及风湿免疫科、皮肤科、消化科、眼科、儿科五大治疗领域。图1 TNFα化学结构（图源：药融云数据库）表1 阿达木单抗全球获批适应症图片信息来源：[1][2][3]｜制表：生物探索编辑团队▼艾伯维—全球先行者阿达木单抗原研药由制药巨头AbbVie（艾伯维）研发，于2002年首次获得美国食品药品监督管理局批准，2003年在美国上市（商品名：修美乐，Humira）修美乐是全球首个获批上市单抗隆抗体注射液，目前已在全球90多个国家上市，获批适应症包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、幼年特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎等17种疾病，其疗效和安全已经得到了广泛验证。表3 国内部分企业阿达木单抗在研情况信息来源：据公开资料整理｜制表：生物探索编辑团队首先，适应症扎堆。原研药修美乐在2019年底价格降至1290元/支，百奥泰、海正药业价格下调至1150元/支。

2020年，安健宁为博锐生物公司带来两亿多元营收。2020年9月，信达生物制药（苏州）有限公司阿达木单抗（商品名：苏立信）获批上市，类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、多关节型幼年特发性关节炎、儿童斑块状银屑病、成年非感染性葡萄膜炎等适应症在随后的三个月内先后获批。在截至3月27日的七天时间里，医院一共报告了988例新冠死亡病例，相比两周前（3月7日-13日）725的死亡病例数，增加了36%

上海新国际博览中心方舱医院是目前上海最大的方舱医院，近千张床位可以满足近500个家庭的隔离收治。据悉，上海儿童医学中心医疗队在4月3日下午接到转移指令。根据前一周在世博方舱医院连续作战的工作经验，在新国际博览中心方舱医院，这支59人组成的医疗队仍然采取亲子收治模式（图2），与上海市第十人民医院合作共建近千张床位的联合诊区。截止5日晚间，上海儿童医学中心与上海市第十人民医院合作共建近千张床位的联合诊区（图1）已收治患儿家庭共计612人，其中患儿100人。

导语：上海市卫生健康委一级巡视员吴乾渝：儿童是最柔软的群体，儿童感染牵动着大家的心，我们同为父母，感同身受。如果一时难以找到合适的照料人，儿童所在区和街镇应第一时间落实属地责任，在家长同意的前提下，指派专人临时照料，确保孩子处于有效监护的状态。

★家长阳性、子女阴性情况，一旦大人被转运治疗或封控管理无法回家导致未成年子女无人照料，我们要求儿童所在街镇的儿童督导员和所在居村的儿童主任迅速响应，以保障孩子的身心安全为第一原则，快速开展应急处置和帮扶服务。在4月4日举行的上海市新冠肺炎疫情防控新闻发布会上，上海市卫生健康委称：★同时阳性情况，如果儿童家长同样是阳性感染者，可以同住在儿童区域陪护照顾，一起接受观察治疗。图2 上海亲子舱实景（图源：上观新闻）亲子问题分类处置就防疫中的亲子问题，可以分为家长阳性、子女阴性子女阳性、家长阴性同时阳性几种情况。★子女阳性、家长阴性情况，针对很小一部分核酸阴性又不愿意和孩子分离的家长，从人道主义的角度考虑在家长充分知晓风险的前提下我们也会有相应安排。

这也是上海首次开设亲子方舱，采用亲子收治模式。撰文|乔维钧排版|露娜。4月4日晚，上海新国际博览中心方舱医院W1至W5区启动病人收治，已陆续接收4000名患者，其中包括核酸检测阳性的儿童及其家庭成员。儿童感染者的收治，既要遵守法律法规和防控规范的要求，也要考虑他们特殊照护的实际需求。

根据上海儿童医学中心负责人披露，从目前收治的患儿情况来看，八成以上患儿的家长也是阳性（属于家族聚集性感染），这样我们就会采取同收同治的措施。题图来源：界面新闻，仅用于学术交流。

图1 亲子方舱（图源：澎湃新闻）上海儿童医学中心相关负责人表示，该中心在入驻世博展览馆方舱医院时，就计划将330张床位用作亲子患者的隔离收治。上海首开亲子方舱，阳性儿童家长可自愿申请陪护 2022-04-07 15:08 · 生物探索 上海首次开设亲子方舱，采用亲子收治模式

2020年，CRISPR基因编辑技术荣获诺贝尔化学奖。(2) 表达：crRNA的表达和成熟CRISPR区域首先转录成pre-crRNA，之后被切割为包含1个间隔序列和部分重复序列的成熟crRNA，直接或进一步加工后与Cas蛋白结合成效应子或干扰复合物，具有特异性核酸内切酶活性。这种零件化/模块化的方法能够避免当前细胞、病毒和纳米载体递送方法的复杂性和毒性（图5）。此项研究由伦敦大学医学部国家淀粉样变性中心、伦敦圣乔治大学、皇家自由学院、奥克兰大学和新西兰临床研究等团队共同完成，并由Intellia Therapeutics和Regeneron联合赞助。相信随着研究的不断深入，CRISPR/Cas9会在肿瘤基础研究和临床应用方面发挥更大作用。目前，CRISPR/Cas9技术已应用于肿瘤治疗中的基础研究（表2）及生物治疗（表3）。

这有可能提高治疗有效性，并能够编辑当前递送方法不易靶向的细胞类型。NTLA-2001中期结果验证了假设，其具有在单次给药的情况下中止和逆转ATTR的潜力。

0.1 mg/kg剂量组TTR水平平均下降52%。CRISPR/Cas9作为一种基因编辑工具，可用于开展同源定向修复、基因敲除、插入、染色体异位、染色质重组、疾病诊断等工作。

图3 研究成果（图源：NEJM）转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种危及生命的疾病，其特征是错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）蛋白主要在神经和心脏中进行性积累。Spotlight总裁兼首席执行官Mary Haak-Frendscho博士表示：此次B轮融资是重要的里程碑，这使我们可以推进免疫肿瘤学（IO）项目（图6），同时也可以开展在眼科疾病和血红蛋白病方面的项目。

谷歌风投看好CRISPR技术，加仓初创公司2022年3月22日，成立于2017年的Spotlight Therapeutics（以下简称Spotlight）宣布获得3650万美元的B轮融资，由此，Spotlight的融资总额达8070万美元。这些数据让我们相信，我们正在真正开启医学的新时代。所有不良事件均为轻度不良事件（1级）。同时，TAGE的半衰期短，因此在完成任务后不会在体内持续存在。

表4 Spotlight Therapeutics融资信息数据来源：[3]丨制表：生物探索编辑团Spotlight致力于开发在体CRISPR基因编辑疗法，并拥有专有的技术平台靶向活性基因编辑器（Targeted Active Gene Editors，TAGE）平台。根据效应蛋白的不同，CRISPR/Cas系统分为两类（图1）：1类系统是由多种不同效应蛋白组成的复合物，通常形成多亚基蛋白crRNA（CRISPR RNA）效应复合物，包括I、Ⅲ和Ⅳ三种类型和12种亚型。

2类系统只有单个效应蛋白（Cas9、Cas12、Cas13）进行目的基因的干扰，约占CRISPR/Cas系统的10%，包括II、Ⅴ和Ⅵ型和9种亚型，除了切割DNA，2类系统中的Cas13a （C2c2）可以靶向切割ssRNA （Single-stranded Ribonucleic Acid）。NTLA-2001是体内基因编辑治疗剂，旨在通过降低血清中TTR浓度来治疗ATTR淀粉样变性。

谷歌风投盯上的这项技术，有望从根本上治疗癌症 2022-04-07 14:47 · 生物探索 2021年6月27日，首个体内CRISPR基因编辑安全性和效果的临床数据在NEJM公布，结果表明单次静脉注射CRISPR可精确编辑体内的靶细胞，治疗基因疾病。题图来源：Spotlight Therapeutics官网，仅用于学术交流。

表1 三种基因编辑技术的比较数据来源：[1]丨制表：生物探索编辑团队CRISPR/Cas系统广泛存在于细菌和大部分古生菌的天然免疫系统，主要由两部分组成：编码Cas蛋白的基因和由前导序列、不连续的重复序列、长度相似间隔序列组成的CRISPR序列。0.3 mg/kg剂量组TTR水平平均下降87%，其中一名患者TTR水平下降96%。导语：众所周知，在体基因编辑可以通过对体内靶细胞的基因编辑，敲除致病基因或插入功能性基因，以治疗从前被认为无法治愈的疾病，如遗传病和癌症等。图1 CRISPR/Cas系统的分类（图源：[1]）CRISPR/Cas系统的作用机制分为三个阶段（图2）：(1) 适应：摄取外源遗传物质外源遗传物质入侵后，CRISPR/Cas系统识别外源基因的PAM序列，并从PAM序列附近获取部分外源片段形成间隔序列，从5端整合到CRISPR重复序列之间使之具有记忆，可在下次感染时对入侵核酸特异性破坏，多数已知的CRISPR/Cas系统在此过程中需要Cas1-Cas2复合物的参与。

(3) 干扰：对外源遗传物质进行剪切复合物在crRNA的引导下沿外源遗传物质进行扫描，当遇到PAM序列附近有crRNA匹配区域，效应复合物进行切割促进核酸分子降解，外源核酸表达沉默。图6 IO项目（图源：Spotlight Therapeutics官网）CRISPR/Cas9系统能很好地突破传统诊断、治疗肿瘤方法的局限性，是一种革命性的癌症治疗方式。

其应用条件包括：待编辑区域有保守的PAM序列（Proto-spacer Adjacent Motifs）、可与PAM上游序列互补配对的sgRNA和发挥功能的Cas酶。与传统的基因编辑工具相比，CRISPR/Cas系统优点突出。

3、治疗剂量的NTLA-2001并未产生脱靶效应。表2 CRISPR/Cas9在肿瘤治疗中的基础研究数据来源：[1]丨制表：生物探索编辑团队表3 CRISPR/Cas9介导的肿瘤生物治疗数据来源：[1]丨制表：生物探索编辑团队CRISPR技术优势突出，临床应用如何2021年6月17日，The New England Journal of Medicine（NEJM）报道了世界首例支持体内CRISPR基因编辑安全性和效果的临床数据（图3）。